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crema Imiquimod 1.1 cheratosi attinica Imiquimod crema è indicato per il trattamento topico di vista clinico tipici, non ipertrofiche, cheratosi attiniche non ipercheratosiche sul viso o del cuoio capelluto in adulti immunocompetenti. 1.3 verruche genitali esterni Imiquimod crema è indicato per il trattamento dei genitali esterni e perianali / condilomi acuminati nei pazienti di 12 anni o più anziani. 1.4 Limiti di utilizzo Imiquimod crema è stata valutata nei bambini di età 2 a 12 anni con il mollusco contagioso e questi studi non è riuscito a dimostrare l'efficacia [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.4)]. 1.5 non valutata Popolazioni La sicurezza e l'efficacia di Imiquimod crema in pazienti immunodepressi non sono state stabilite. Imiquimod crema deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie autoimmuni preesistenti. L'efficacia e la sicurezza di Imiquimod crema non sono state stabilite nei pazienti con sindrome del nevo basocellulare o Xeroderma pigmentoso. DOSAGGIO & amp; AMMINISTRAZIONE La frequenza di domanda di Imiquimod crema è diverso per ogni indicazione. Imiquimod non è per via orale, oftalmica, o l'uso intravaginale. 2.1 cheratosi attinica Imiquimod crema deve essere applicata 2 volte a settimana per un pieno di 16 settimane ad una zona di trattamento definita sul viso o del cuoio capelluto (ma non entrambi contemporaneamente). L'area di trattamento è definita come una zona contigua di circa 25 cm 2 (ad esempio 5 cm e orari, 5 cm) sulla faccia (ad esempio fronte o una guancia) o sul cuoio capelluto. Esempi di 2 volte alla settimana gli orari di applicazione sono Lunedi e Giovedi, o Martedì e Venerdì. Imiquimod crema deve essere applicato su tutta l'area di trattamento e strofinato finché la crema non è più visibile. Non più di un pacchetto di Imiquimod crema deve essere applicato all'area di trattamento contigua ad ogni applicazione. Imiquimod crema deve essere applicata prima di coricarsi e lasciata sulla pelle per circa 8 ore, dopo di che la crema deve essere rimosso lavando la zona con acqua e sapone neutro. Il medico prescrittore deve dimostrare la tecnica di applicazione corretta per massimizzare il beneficio della terapia con Imiquimod crema. Si raccomanda che i pazienti si lavano le mani prima e dopo l'applicazione Crema Imiquimod. Prima di applicare la crema, il paziente deve lavare la zona da trattare con sapone neutro e acqua e lasciare l'area asciugare completamente (almeno 10 minuti). Il contatto con gli occhi, le labbra e le narici dovrebbe essere evitato. reazioni cutanee locali nella zona di trattamento sono comuni [vedere le reazioni avverse (6.1. 6.5)]. Un periodo di riposo di alcuni giorni può essere presa se richiesto da disagio o la gravità della reazione cutanea locale del paziente. Tuttavia, il periodo di trattamento non dovrebbe essere esteso al di là di 16 settimane a causa di dosi mancate o periodi di riposo. La risposta al trattamento non può essere adeguatamente valutato fino alla risoluzione di reazioni cutanee locali. Le lesioni che non rispondono al trattamento devono essere attentamente rivalutati e la gestione riconsiderato. Imiquimod crema è confezionato in monouso pacchetti, con 24 pacchetti forniti per scatola. I pazienti devono essere prescritti non più di 36 pacchetti per il periodo di trattamento di 16 settimane. i pacchetti non utilizzati devono essere eliminati. i pacchetti parzialmente utilizzati devono essere eliminati e non riutilizzati. 2.3 verruche genitali esterni Imiquimod crema deve essere applicato 3 volte a settimana per genitali / perianali esterni. Imiquimod crema di trattamento deve continuare fino a quando non vi è la clearance totale delle verruche genitali / perianali o per un massimo di 16 settimane. Esempi di 3 volte alla settimana gli orari di applicazione sono: Lunedi, Mercoledì, Venerdì o Martedì, Giovedi, Sabato. Imiquimod crema deve essere applicata prima di coricarsi e lasciata sulla pelle per 6 -10 ore, dopo di che la crema deve essere rimosso lavando la zona con acqua e sapone neutro. Il medico prescrittore deve dimostrare la tecnica di applicazione corretta per massimizzare il beneficio della terapia con Imiquimod crema. Si raccomanda che i pazienti si lavano le mani prima e dopo l'applicazione Crema Imiquimod. Un sottile strato di Imiquimod crema deve essere applicato all'area verruca e strofinato finché la crema non è più visibile. Il sito di applicazione non deve essere occluso. Dopo il periodo di trattamento la crema deve essere rimosso lavando la zona trattata con acqua e sapone neutro. reazioni cutanee locali al sito di trattamento sono comuni [vedere le reazioni avverse (6.3. 6.5)]. Un periodo di riposo di alcuni giorni può essere presa se richiesto da disagio o la gravità della reazione cutanea locale del paziente. Il trattamento può riprendere una volta che la reazione si abbassa. medicazioni non occlusive come garza di cotone o biancheria intima di cotone possono essere utilizzate nella gestione di reazioni cutanee. Imiquimod crema è confezionato in monouso pacchetti che contengono crema sufficiente a coprire una zona di condilomi di fino a 20 cm 2; uso di quantità eccessive di crema deve essere evitato. Forme di dosaggio & amp; PUNTI DI FORZA Imiquimod crema, 5%, è fornito in monouso pacchetti ciascuna delle quali contiene 250 mg di crema, equivalenti a 12,5 mg di imiquimod. Imiquimod crema viene fornito in una scatola di 24 pacchetti ciascuna. CONTROINDICAZIONI AVVERTENZE E PRECAUZIONI 5.1 reazioni infiammatorie locali reazioni infiammatorie locali intense tra pianto della pelle o l'erosione può verificarsi dopo poche applicazioni di Crema Imiquimod e possono richiedere l'interruzione della somministrazione [vedere Dosaggio e Amministrazione (2) e le reazioni avverse (6)]. Imiquimod crema ha il potenziale per aggravare le condizioni infiammatorie della pelle, tra cui graft versus host disease cronica. Gravi reazioni infiammatorie locali dei genitali esterni femminili possono portare a grave gonfiore della vulva. Grave gonfiore della vulva può portare a ritenzione urinaria. Il dosaggio deve essere interrotto o sospeso per grave gonfiore della vulva. La somministrazione di Imiquimod crema non è raccomandato fino a quando la pelle è completamente guarita da qualsiasi farmaco precedente o il trattamento chirurgico. 5.2 reazioni sistemiche segni simil-influenzali ed i sintomi possono accompagnare, o persino precedere, reazioni infiammatorie locali e possono includere malessere, febbre, nausea, mialgie e rigori. L'interruzione del trattamento deve essere considerata [vedere le reazioni avverse (6)]. Esposizione 5.3 luce ultravioletta L'esposizione alla luce solare (compreso sunlamps) dovrebbe essere evitata o ridotta al minimo durante l'uso della crema Imiquimod a causa della preoccupazione per la suscettibilità scottature accresciuta. I pazienti devono essere avvertiti di usare indumenti protettivi (per esempio un cappello) quando si utilizza Crema Imiquimod. I pazienti con scottature devono essere avvisati di non usare Crema Imiquimod fino alla completa guarigione. I pazienti che possono avere una notevole esposizione al sole, per esempio a causa della loro occupazione, e quei pazienti con sensibilità intrinseca alla luce solare dovrebbe esercitare cautela quando si utilizza Crema Imiquimod. Imiquimod crema accorciato il tempo di formazione di tumori della pelle in uno studio Photoco-cancerogeni per gli animali [vedere non clinico Tossicologia (13.1)]. La valorizzazione di cancerogenicità ultravioletti non è necessariamente dipendente da meccanismi fototossiche. Pertanto, i pazienti devono ridurre al minimo o evitare l'esposizione alla luce solare naturale o artificiale. 5.4 Usi non valutata: cheratosi attinica Sicurezza ed efficacia non sono state stabilite per Crema Imiquimod nel trattamento della cheratosi attinica con l'uso ripetuto, cioè più di un ciclo di trattamento, nella stessa zona. La sicurezza di Imiquimod crema applicata alle aree della pelle superiore a 25 cm 2 (ad esempio 5 cm e orari; 5 cm) non è stata stabilita per il trattamento della cheratosi attinica [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. 5.6 Usi non valutata: esterno verruche genitali Imiquimod crema non è stato valutato per il trattamento della uretrale, intra-vaginale, cervicale, del retto, o papilloma umano malattia virale intra-anale. REAZIONI AVVERSE Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. 6.1 Clinical Trials Esperienza: cheratosi attinica I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a Crema Imiquimod o il veicolo in 436 soggetti arruolati in due studi in doppio cieco, controllato con veicolo. Soggetti applicato Imiquimod crema o di un veicolo a 25 cm 2 zona da trattare contigua sul viso o sul cuoio capelluto 2 volte alla settimana per 16 settimane. Tabella 2: Selezione di reazioni avverse che si verificano in & gt; 1% dei soggetti Imiquimod-trattati e con una frequenza maggiore rispetto ai veicoli in studi combinati (cheratosi attinica) Imiquimod crema (n = 215) Le reazioni cutanee locali sono stati raccolti in modo indipendente della reazione "reazione al sito di applicazione" avversa, nel tentativo di fornire un quadro più preciso delle specifiche tipologie di reazioni locali che potrebbero essere visti. Le reazioni cutanee più frequentemente riportati locali erano eritema, sfaldamento / ridimensionamento / secchezza, e formazione di croste / croste. La prevalenza e la gravità delle reazioni cutanee locali che si sono verificati durante studi controllati sono riportati nella seguente tabella. Tabella 4: reazioni cutanee locali nella zona di trattamento, come valutata dallo sperimentatore (cheratosi attinica) Imiquimod crema (n = 215) * Lieve, moderata o grave Le reazioni avverse più frequentemente che hanno determinato intervento clinico (ad esempio periodi di riposo, il ritiro da studio) erano pelle e nel sito di applicazione reazioni locali. Complessivamente, negli studi clinici, 2% (5/215) dei soggetti interrotto reazioni locali sito pelle / applicazioni. Dei 215 soggetti trattati, 35 soggetti (16%) su Imiquimod crema e 3 di 220 soggetti (1%) su crema veicolo ha avuto almeno un periodo di riposo. Di questi soggetti Imiquimod crema, 32 (91%), riprende la terapia dopo un periodo di riposo. Negli studi AK, 22 di 678 (3,2%) dei soggetti trattati con imiquimod hanno sviluppato infezioni del sito di trattamento che ha richiesto un periodo di riposo fuori Crema Imiquimod e sono stati trattati con antibiotici (19 con orale e 3 con topico). Dei 206 soggetti con imiquimod sia con base e di 8 settimane valutazioni cicatrici post-trattamento, 6 (2,9%) hanno avuto un maggior grado di punteggi cicatrici a 8 settimane dopo il trattamento rispetto al basale. Clinical Trials Esperienza: lesioni genitali esterne Negli studi clinici controllati per le verruche genitali, le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state pelle e nel sito di applicazione reazioni locali. Alcuni soggetti hanno inoltre riferito reazioni sistemiche. Nel complesso, l'1,2% (4/327) dei soggetti interrotta a causa di reazioni locali della sede della pelle / applicazioni. L'incidenza e la gravità delle reazioni cutanee locali durante studi clinici controllati sono riportati nella tabella 8. Tabella 8: reazioni cutanee locali nella zona di trattamento, come valutata dallo sperimentatore (esterno verruche genitali) * L'incidenza riferito, senza tener conto della causalità con crema Imiquimod. Le reazioni avverse giudicati essere possibilmente o probabilmente correlate a Crema Imiquimod e riportato da più di 1% dei soggetti inclusi: Disturbi sito di applicazione: bruciore, ipopigmentazione, irritazione, prurito, dolore, eruzioni cutanee, sensibilità, dolore, bruciore, tenerezza Reazioni sito remoto: sanguinamento, bruciore, prurito, dolore, la tenerezza, tinea cruris Corpo nel suo complesso. affaticamento, febbre, sintomi simil-influenzali Nervoso centrale e periferico Patologie del sistema: mal di testa Patologie gastrointestinali sistema: diarrea Muscolo-scheletrico Disturbi del sistema: mialgia 6.4 Clinical Trials Esperienza: Dermal studi di sicurezza ripetere Provocatorio studi del test di patch insulto che coinvolgono le fasi di induzione e di provocazione hanno prodotto alcuna prova che Imiquimod crema provoca photoallergenicity o contatto di sensibilizzazione in pelle sana; tuttavia, i test di irritazione cumulativa ha rivelato il potenziale di Imiquimod crema a causare irritazione e reazioni al sito di applicazione sono stati segnalati negli studi clinici [vedere le reazioni avverse (6)]. 6.5 L'esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Crema Imiquimod. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Disturbi sito di applicazione: formicolio al sito di applicazione Corpo nel suo complesso: angioedema Cardiovascolare: sindrome da permeabilità capillare, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, edema polmonare, aritmie (tachicardia, fibrillazione atriale, palpitazioni), dolore toracico, ischemia, infarto del miocardio, sincope Gastro-intestinale Disturbi del sistema: dolori addominali Ematologiche: diminuzioni di globuli rossi, globuli bianchi e la conta piastrinica (tra cui porpora trombocitopenica idiopatica), linfoma Epatica: alterazione della funzionalità epatica Infezioni e infestazioni: herpes simplex Patologie del sistema muscolo-scheletrico. artralgia Neuropsychiatric: agitazione, accidente cerebrovascolare, convulsioni (comprese le convulsioni febbrili), depressione, insonnia, multipla aggravamento la sclerosi, paresi, il suicidio Urinario Disturbi del sistema: proteinuria, disuria, ritenzione urinaria Cute ed annessi: dermatite esfoliativa, eritema multiforme, iperpigmentazione, cicatrici ipertrofiche Vascolare: Henoch-Sch & ouml; sindrome di porpora nlein USO IN popolazioni specifiche 8.1 Gravidanza Gravidanza Categoria C: Nota: La dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) è stato fissato a 2 pacchetti al trattamento di Imiquimod crema (25 mg Imiquimod) per il multiplo animali dei rapporti di esposizione umana presentati in questa etichetta. Se le dosi più elevate rispetto 2 pacchetti di Imiquimod crema sono usati clinicamente, quindi il multiplo animali di esposizione umana sarebbe ridotto per quella dose. Un aumento non proporzionale nell'esposizione sistemica con una maggiore dose di Imiquimod crema è stato osservato nello studio di farmacocinetica clinico condotto su soggetti cheratosi attinica [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. L'AUC dopo topica applicazione di 6 pacchetti di Imiquimod crema è stata 8 volte superiori della AUC dopo l'applicazione topica di 2 pacchetti di Imiquimod crema in soggetti cheratosi attinica. Pertanto, se una dose di 6 pacchetti al trattamento di Imiquimod crema è stato topicamente somministrato a un individuo, quindi il multiplo animale di esposizione umana sarebbe o 1/3 del valore fornito nell'etichetta (basata sul confronto di superficie corporea) o 1 / 8 del valore fornito nell'etichetta (basata sul confronto di AUC). I multipli animali di calcoli dell'esposizione umani sono basate sul confronto dose settimanale per gli studi di cancerogenesi descritti in questa etichetta. I multipli animali di calcoli dell'esposizione umani sono basate sul confronto dose giornaliera per gli studi di tossicologia riproduttiva descritti in questa etichetta. Sistemici studi sullo sviluppo embriofetale sono stati condotti in ratti e conigli. dosi orali di 1, 5 e 20 mg / kg / die sono stati somministrati imiquimod durante il periodo dell'organogenesi (giorni gestazionale 6-15) a ratti femmine gravide. In presenza di tossicità materna, effetti sul feto osservato a 20 mg / kg / die (577 & volte; MRHD sulla base di confronti AUC) incluso un aumento dei riassorbimenti, riduzione del peso corporeo del feto, ritardo nella ossificazione dello scheletro, ossa degli arti piegati, e due feti in una cucciolata (2 su 1.567 feti) hanno dimostrato exencefalia, sporgenti lingua e orecchie a basso impianto. Nessun effetto correlato trattamento sulla tossicità embriofetale o teratogenicità sono stati notati a 5 mg / kg / die (98 & volte; MRHD basato sul confronto di AUC). somministrazione endovenosa di 0,5, 1 e 2 mg / kg / die Imiquimod sono stati somministrati durante il periodo dell'organogenesi (giorni 6-18 di gestazione) per i conigli femmine gravide. Nessun effetto correlato trattamento sulla tossicità embriofetale o teratogenicità sono stati notati a 2 mg / kg / die (1,5 & volte; MRHD sulla base di confronti BSA), la dose più elevata valutata in questo studio, o 1 mg / kg / die (407 & volte; MRHD sulla base di il confronto di AUC). Un fertilità combinato e studio sullo sviluppo peri - e post-natale è stato condotto nei ratti. dosi orali di 1, 1,5, 3 e 6 mg / kg / die Imiquimod sono state somministrate a ratti maschi da 70 giorni prima dell'accoppiamento fino alla il periodo di accoppiamento e di ratti femmina da 14 giorni prima dell'accoppiamento fino alla il parto e l'allattamento. Nessun effetto sulla crescita, la fertilità, la riproduzione o lo sviluppo post-natale sono stati osservati a dosi fino a 6 mg / kg / die (87 & volte; MRHD sulla base di confronti AUC), la dose più elevata valutata in questo studio. In assenza di tossicità materna, ossa degli arti piegati sono stati osservati nei feti F1 alla dose di 6 mg / kg / giorno (87 & volte; MRHD basata sul confronto di AUC). Questo effetto del feto è stato anche osservato nello studio sullo sviluppo embriofetale del ratto orale condotto con Imiquimod. Nessun trattamento relativi effetti sulla teratogenicità sono stati notati a 3 mg / kg / die (41 & volte; MRHD basato sul confronto di AUC). Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Imiquimod crema deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. 8.3 Infermieristica madri Non è noto se l'imiquimod viene escreto nel latte umano in seguito all'uso di imiquimod crema. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano, deve essere usata cautela quando Imiquimod crema viene somministrato a donne che allattano. 8.4 pediatrico Usa AK non è una condizione generalmente visto nella popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia di imiquimod crema per AK in pazienti con meno di 18 anni di età non sono state stabilite. La sicurezza e l'efficacia nei pazienti con genitali esterni / perianali di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite. Crema Imiquimod è stata valutata in due studi randomizzati, veicolo controllato, studi clinici in doppio cieco che hanno coinvolto 702 pazienti pediatrici con mollusco contagioso (MC) (470 esposti all'imiquimod; età media 5 anni, range 2-12 anni). Soggetti applicato Imiquimod crema o di un veicolo 3 volte alla settimana per un massimo di 16 settimane. clearance completa (assenza di lesioni MC) è stato valutato alla settimana 18. Nello Studio 1, il tasso di clearance completa è stata del 24% (52/217) nel gruppo Imiquimod crema rispetto al 26% (28/106) nel gruppo veicolo. Nello Studio 2, i tassi di liquidazione erano il 24% (60/253) nel gruppo Imiquimod crema rispetto al 28% (35/126) nel gruppo veicolo. Questi studi non sono riusciti a dimostrare l'efficacia. Simile agli studi condotti negli adulti, la reazione avversa più frequentemente riportata da 2 studi in bambini con mollusco contagioso è stata la reazione al sito di applicazione. Gli eventi avversi che si sono verificati più frequentemente nei soggetti trattati con imiquimod rispetto ai soggetti trattati con veicolo in genere somigliavano a quelli osservati negli studi di indicazioni approvate per gli adulti e comprendeva anche l'otite media (5% vs 3% Imiquimod veicolo) e congiuntivite (3% vs Imiquimod . veicolo 2%). Eritema è stata la reazione della pelle più frequentemente riportati locale. reazioni cutanee locali gravi riportati da soggetti con imiquimod trattati negli studi pediatrici inclusi eritema (28%), edema (8%), formazione di croste / croste (5%), sfaldamento / scalatura (5%), l'erosione (2%) e pianto / essudato (2%). L'assorbimento sistemico di imiquimod attraverso la pelle colpita di 22 soggetti di età compresa tra 2 e 12 anni con una vasta MC che coinvolgono almeno il 10% della superficie corporea totale è stata osservata dopo dosi singole e multiple con una frequenza di dosaggio di 3 applicazioni a settimana per 4 settimane. L'investigatore determinata dose applicata, sia 1, 2 o 3 pacchetti per dose, in base alla dimensione dell'area di trattamento e il soggetto s 'peso. I mediana concentrazioni del farmaco sierica a fine settimana 4 era tra 0,26 e 1,06 ng / mL, tranne in una femmina di 2 anni che è stato somministrato 2 pacchetti di farmaco in studio per dose, aveva una C max di 9,66 ng / ml dopo dosi multiple. I bambini di età compresa tra 2-5 anni hanno ricevuto dosi di 12.5 mg (un pacchetto) o 25 mg (due pacchetti) di imiquimod e aveva mediana a dosi multiple livelli di farmaco sierica di picco di circa 0,2 o 0,5 ng / ml, rispettivamente. I bambini di età compresa tra 6-12 anni dosi di 12.5 mg, 25 mg o 37,5 mg (tre pacchetti) e aveva mediana molteplici livelli di farmaco dosaggio sierico di circa 0,1, 0,15 o 0,3 ng / mL, rispettivamente, hanno ricevuto. Tra i 20 soggetti con valutazioni di laboratorio valutabili, la mediana WBC conteggio è diminuito di 1,4 * 10 ^ 9 / L e la mediana conta assoluta dei neutrofili sono diminuiti di 1,42 * 10 ^ 9 / l. 8.5 Geriatric Usa Dei 215 soggetti trattati con Imiquimod crema negli studi clinici AK, 127 soggetti (59%) erano di 65 anni e più, mentre 60 soggetti (28%) sono stati 75 anni di età. Non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani. Nessun'altra esperienza clinica ha identificato differenze nelle risposte tra i soggetti anziani e più giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa. SOVRADOSAGGIO sovradosaggio topica di Imiquimod crema potrebbe risultare in una aumentata incidenza di reazioni cutanee locali gravi e può aumentare il rischio di reazioni sistemiche. L'evento avverso più grave clinicamente riportato in seguito dosi multiple imiquimod orale di & gt; 200 mg (equivalente al contenuto di imiquimod & gt; 16 pacchetti) era ipotensione, che si è risolta in seguito alla somministrazione di liquidi per via orale o endovenosa. DESCRIZIONE Crema Imiquimod, 5% è un modificatore della risposta immunitaria per la somministrazione topica. Ogni grammo contiene 50 mg di imiquimod in una base off-white olio-in-acqua crema di fuga costituito da acido isostearico, alcool cetilico, alcool stearilico, vaselina bianca, polisorbato 60, sorbitano, glicerina, gomma xantano, acqua depurata, alcol benzilico , methylparaben, e Propylparaben. Chimicamente, imiquimod è 1- (2-metilpropil) -1 H - imidazo [4,5-c] chinolin-4-ammina. Imiquimod ha una formula molecolare di C 14 H 16 N 4 e un peso molecolare di 240,3. La sua formula di struttura è: FARMACOLOGIA CLINICA 12.1 Meccanismo d'azione Il meccanismo d'azione di Imiquimod crema nel trattamento di lesioni AK è sconosciuta. 12.2 Farmacodinamica In uno studio su 18 soggetti con AK confrontando Crema Imiquimod al veicolo, un aumento rispetto al basale in settimana 2 livelli di biomarker sono stati segnalati per CD3, CD4, CD8, CD11c, CD68 e per Imiquimod crema trattati argomenti; Tuttavia, la rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Lesioni genitali esterne Imiquimod non ha attività antivirale diretta in coltura cellulare. Uno studio condotto in 22 soggetti con verruche genitali / perianali confronto Crema Imiquimod e veicolo, indica che Imiquimod crema induce citochine che codificano mRNA tra cui alfa interferone &; al sito di trattamento. Inoltre HPVL1 mRNA e di HPV DNA sono significativamente diminuiti dopo il trattamento. Tuttavia, la rilevanza clinica di questi risultati non è nota. 12.3 Farmacocinetica L'assorbimento sistemico di imiquimod attraverso la pelle colpita di 58 soggetti con AK è stata osservata con una frequenza di dosaggio di 3 applicazioni a settimana per 16 settimane. Medie di picco delle concentrazioni sieriche del farmaco alla fine della settimana 16 erano circa 0,1, 0,2 e 3,5 ng / mL per le applicazioni a faccia (12,5 mg di imiquimod, 1 monouso pacchetto), cuoio (25 mg, 2 pacchetti) e le mani / bracci (75 mg, 6 pacchetti), rispettivamente. Tabella 10: Media Serum Imiquimod concentrazione negli adulti dopo la somministrazione dell'ultima dose topica Durante la Settimana 16 (cheratosi attinica) Quantità di crema Imiquimod applicata Media picco di concentrazione sierica Imiquimod [Cmax] 12,5 mg (1 confezione) 25 mg (2 pacchetti) 75 mg (6 pacchetti) La superficie di applicazione non era controllata quando è stato utilizzato più di un pacchetto. Proporzionalità della dose non è stata osservata. Tuttavia, sembra che l'esposizione sistemica può essere più dipendente dalla superficie di applicazione di quantità di dose applicata. L'emivita apparente è stata di circa 10 volte maggiore con somministrazione topica del 2 ore emivita apparente visto a seguito di somministrazione sottocutanea, il che suggerisce la conservazione prolungata del farmaco nella pelle. Media recuperi urinari di imiquimod e metaboliti combinati erano 0,08 e 0,15% della dose applicata nel gruppo con 75 mg (6 pacchetti) per i maschi e femmine, rispettivamente, dopo 3 applicazioni a settimana per 16 settimane. L'assorbimento sistemico di imiquimod è stato osservato attraverso la pelle colpita di 12 soggetti con verruche genitali / perianali, con una dose media di 4,6 mg. Concentrazione media di picco farmaco di circa 0,4 ng / ml è stata osservata nel corso dello studio. Significa recuperi urinari di imiquimod e metaboliti combinati su tutto il corso del trattamento, espressa come percentuale della dose applicata stimato, erano 0,11 e 2,41% nei maschi e femmine, rispettivamente. TOSSICOLOGIA non clinici 13.1 Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità In uno studio di carcinogenesi orale (gavage) ratto, imiquimod è stato somministrato ai ratti Wistar sulla 2 & volte; / settimana (fino a 6 mg / kg / giorno) o giornaliera (3 mg / kg / giorno) schema posologico per 24 mesi. Nessun tumore correlati al trattamento sono stati osservati nello studio di carcinogenesi nel ratto per via orale fino ai più alti dosaggi testati in questo studio di 6 mg / kg somministrati 2 & volte; / settimana a ratti di sesso femminile (87 & volte; MRHD sulla base di confronti AUC settimanali), 4 mg / kg somministrati 2 & volte; / settimana a ratti maschi (75 & volte; MRHD basate sul confronto di AUC settimanali) o 3 mg / kg somministrati 7 & volte; / settimana a ratti maschi e femmine (153 & volte; MRHD sulla base di confronti AUC settimanali). In uno studio di carcinogenesi cutanea del mouse, Imiquimod crema (fino a 5 mg / kg / Imiquimod applicazione o lo 0,3% Imiquimod Cream) è stato applicato alle spalle di topi 3 & volte; / settimana per 24 mesi. Un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di adenomi e carcinomi del fegato è stato osservato nei topi maschi ad alte dosi rispetto ai topi di controllo di sesso maschile (251 & volte; MRHD sulla base di confronti AUC settimanali). Un aumento del numero di papillomi cutanei è stata osservata negli animali del gruppo di controllo crema veicolo solo il sito trattata. La composizione quantitativa della crema veicolo usato nello studio di carcinogenicità dermico topo è la stessa della crema veicolo usato per Imiquimod crema, meno la frazione attiva (imiquimod). In una di 52 settimane di studio cutanea Photoco-cancerogenesi, il tempo mediano di insorgenza di formazione del tumore della pelle è diminuita in topi senza peli dopo somministrazione topica cronica (3 & volte; / settimana, 40 settimane di trattamento seguite da 12 settimane di osservazione) con l'esposizione simultanea a radiazioni UV (5 giorni a settimana) con il solo veicolo Imiquimod crema. Nessun effetto addizionale sullo sviluppo del tumore oltre l'effetto veicolo è stato osservato con l'aggiunta del principio attivo, imiquimod, alla crema veicolo. Imiquimod non ha mostrato segni di potenziale mutageno o clastogenico in base ai risultati di cinque test di genotossicità in vitro (test di Ames, test L5178Y linfoma di topo, criceto cinese saggio ovaie cromosomica delle cellule aberrazione, linfociti umani test di aberrazione cromosomica e lei test di trasformazione cellulare) e tre in vivo test di genotossicità (ratto e criceto osso saggio citogenetica osseo e un mouse di prova dominante letale). Quotidiano somministrazione orale di imiquimod a ratti, dopo l'accoppiamento, la gestazione, il parto e l'allattamento, ha dimostrato alcun effetto sulla crescita, la fertilità e la riproduzione, a dosi fino a 87 & volte; MRHD in base a confronti di AUC. STUDI CLINICI 14.1 cheratosi attinica In due in doppio cieco, gli studi clinici di veicoli controllati, 436 soggetti con AK sono stati randomizzati al trattamento con Imiquimod crema o panna veicolo 2 volte alla settimana per 16 settimane. Gli studi arruolati soggetti da 4 a 8, lesioni AK non ipercheratosiche non ipertrofiche clinicamente tipici, visibili, discrete, in 25 cm 2 zona da trattare contigua sia sul viso o del cuoio capelluto. Il 25 centimetri zona 2 di trattamento contigua potrebbe essere di qualsiasi dimensione ad esempio 5 cm & volte; 5 cm, 3 cm per 8,3 cm, 2 cm per 12,5 cm. I soggetti dello studio variava da 37 a 88 anni di età (mediana 66 anni) e il 55% aveva Fitzpatrick tipo di pelle I o II. Tutti i soggetti trattati con imiquimod erano caucasici. In un giorno di dosaggio programmato, la crema studio è stato applicato a tutta l'area di trattamento prima di coricarsi e lasciato acceso per circa 8 ore. Due volte dosaggio settimanale è stata continuata per un totale di 16 settimane. La risposta clinica di ciascun soggetto è stato valutato 8 settimane dopo l'ultima applicazione programmata di crema studio. L'efficacia è stata valutata mediante il tasso di clearance completa, definita come la percentuale di soggetti alla visita di post-trattamento di 8 settimane senza (zero) clinicamente evidenti lesioni AK nella zona di trattamento. clearance completa incluso spazio di tutte le lesioni di base, così come tutti i nuovi o sub-clinici lesioni AK apparsi durante la terapia. i tassi di clearance completa e parziali sono riportati nella tabella sottostante. Il tasso di clearance parziale è stata definita come la percentuale di soggetti in cui il 75% o più lesioni basali AK sono stati liquidati. Tabella 11: Liquidazione Prezzi (AK) Completa Liquidazione Tariffe (100% AK lesioni scomparse) lesioni AK sub-clinica possono diventare evidenti nella zona di trattamento durante il trattamento con Imiquimod crema. Durante il corso del trattamento, 48% (103/215) dei soggetti ha manifestato un aumento lesioni AK rispetto al numero presente al basale nella zona di trattamento. I soggetti con un aumento di lesioni AK ha avuto una risposta simile a quelli con nessun aumento di lesioni AK. 14.3 lesioni genitali esterne In un doppio cieco, studio clinico controllato con placebo, 209 soggetti sani di 18 anni di età e anziani con le verruche genitali / perianali sono stati trattati con Imiquimod crema o controllo del veicolo 3 volte alla settimana per un massimo di 16 settimane. La mediana zona verruca al basale è stata del 69 mm 2 (range 8-5525 mm 2). Soggetto responsabilità è mostrato nella figura seguente. * Gli altri soggetti sono stati entrambi persi al follow-up o di recidive esperti. I dati sulla clearance completa sono elencate nella Tabella 14. Il tempo mediano per completare gioco verruca è stato di 10 settimane. Tabella 14: Completa Liquidazione Prezzi (esterno verruche genitali) & ndash; studio EGW1 I soggetti con clearance completa di verruche Crema Imiquimod, 5%, viene fornito in monouso pacchetti (NDC) 0115-1476-59 che contengono 250 mg di crema. Disponibile come: scatola di 24 pacchetti (NDC 0115-1476-23). Conservare a 4 & deg; - 25 & deg; C (39 & deg; - 77 & deg; F). Tenere fuori dalla portata dei bambini. INFORMAZIONI PER I PAZIENTI Vedere approvato dalla FDA etichettatura paziente 17.1 Informazioni generali: Tutte le indicazioni Imiquimod crema deve essere usato come diretto da un medico [vedere Dosaggio e Amministrazione (2)]. Imiquimod crema è solo per uso esterno. Il contatto con gli occhi, le labbra e le narici deve essere evitato [vedere Indicazioni e impiego (1) e Dosaggio e Amministrazione (2)]. L'area di trattamento non deve essere bendata o comunque occlusa. i pacchetti parzialmente utilizzati devono essere eliminati e non riutilizzati. Il medico prescrittore deve dimostrare la tecnica di applicazione corretta per massimizzare il beneficio della terapia con Imiquimod crema. Si raccomanda che i pazienti si lavano le mani prima e dopo l'applicazione Crema Imiquimod. 17.2 reazioni cutanee locali: tutte le indicazioni I pazienti possono verificarsi reazioni cutanee locali durante il trattamento con Imiquimod crema (anche con il dosaggio normale). reazioni cutanee locali potenziali includono eritema, edema, vescicole, erosioni / ulcerazioni, pianto / essudato, sfaldamento / ridimensionamento / secchezza, e formazione di croste / croste. Queste reazioni possono variare da lieve a grave in intensità e possono estendersi oltre il sito di applicazione sulla pelle circostante. I pazienti possono anche sperimentare reazioni al sito di applicazione come prurito e / o bruciore [vedere le reazioni avverse (6)]. Le reazioni cutanee locali possono essere di tale intensità che i pazienti possono richiedere periodi di riposo dal trattamento. Il trattamento con Imiquimod crema potrà essere ripreso quando la reazione cutanea è abbassata, come determinato dal medico. I pazienti devono contattare il proprio medico immediatamente in caso si manifestasse alcun segno o sintomo al sito di applicazione che limiti o vieti la loro attività quotidiana o fa continuare ad applicare la crema difficile. A causa di reazioni cutanee locali, durante il trattamento e fino alla guarigione, la zona da trattare è probabile ad apparire diversa dalla cute normale. ipopigmentazione e iperpigmentazione localizzata sono stati riportati in seguito all'uso di imiquimod crema. Questi cambiamenti di colore della pelle possono essere permanenti in alcuni pazienti. 17.3 Reazioni sistemiche: tutte le indicazioni I pazienti possono sperimentare simil-influenzali segni e sintomi sistemici durante il trattamento con Imiquimod crema (anche con il dosaggio normale). segni e sintomi sistemici possono includere malessere, febbre, nausea, mialgie e rigori [vedere le reazioni avverse (6)]. L'interruzione del trattamento deve essere considerata. 17.4 pazienti in trattamento per cheratosi attinica (AK) Il dosaggio è di 2 volte alla settimana per un pieno di 16 settimane, se non diversamente indicato dal medico. Tuttavia, il periodo di trattamento non dovrebbe essere esteso al di là di 16 settimane a causa di dosi perse o periodi di riposo [vedere Dosaggio e somministrazione (2.1)]. Si raccomanda che l'area di trattamento essere lavata con acqua e sapone 8 ore dopo l'applicazione Imiquimod crema. La maggior parte dei pazienti che usano Crema Imiquimod nel trattamento di AK esperienza eritema, sfaldamento / ridimensionamento / secchezza e formazione di croste / croste al sito di applicazione con il dosaggio normale [vedere Reazioni avverse (6.1)]. L'uso della protezione solare è incoraggiato, ei pazienti devono ridurre al minimo o evitare l'esposizione alla luce solare naturale o artificiale (lettini abbronzanti o UVA trattamento / B) durante l'utilizzo di Imiquimod crema [vedere avvertenze e precauzioni (5.3)]. lesioni AK sub-clinica possono diventare evidenti nella zona di trattamento durante il trattamento e possono successivamente risolvere [vedere Studi clinici (14.1)]. 17.6 pazienti in trattamento per condilomi genitali esterni Il dosaggio è di 3 volte alla settimana per genitali / perianali esterni. Imiquimod crema di trattamento deve continuare fino a quando non vi è la clearance totale delle verruche genitali / perianali o per un massimo di 16 settimane. Si raccomanda che l'area di trattamento essere lavata con acqua e sapone 6-10 ore dopo l'applicazione Imiquimod crema. E 'comune per i pazienti di sperimentare reazioni cutanee locali come eritema, erosioni, escoriazioni / desquamazione, ed edema al sito di applicazione o le zone circostanti. La maggior parte delle reazioni cutanee sono da lieve a moderata. Ci possono essere nuove informazioni. Parlate con il vostro fornitore di assistenza sanitaria se avete domande. sono in stato di gravidanza o sta pianificando una gravidanza. in periodo di allattamento. Lavati le mani. Non coprire l'area trattata con un bendaggio a tenuta d'aria. medicazioni garza di cotone possono essere utilizzati. gonfiore pelle che diventa duro o addensato desquamazione della pelle pizzicore ardente cheratosi attinica che non sono stati visti prima possono comparire durante il trattamento e possono poi andare via. Per ulteriori informazioni, chiedete al vostro fornitore di assistenza sanitaria o il farmacista. Non congelare. I farmaci sono talvolta prescritti per condizioni che non sono menzionati nel paziente opuscoli informativi. Se desiderate maggiori informazioni, parlare con il vostro medico. DISPLAY PACCHETTO LABEL. PRINCIPAL
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